Staphylococcal Superantigens Stimulate Epithelial Cells through CD40 To Produce Chemokines
Abstract
Mucosal and skin tissues form barriers to infection by most bacterial pathogens. Staphylococcus aureus causes diseases across these barriers in part dependent on the proinflammatory properties of superantigens. We showed, through use of a CRISPR-Cas9 CD40 knockout, that the superantigens toxic shock syndrome toxin 1 (TSST-1) and staphylococcal enterotoxins (SEs) B and C stimulated chemokine production from human vaginal epithelial cells (HVECs) through human CD40. This response was enhanced by addition of antibodies against CD40 through an unknown mechanism. TSST-1 was better able to stimulate chemokine (IL-8 and MIP-3α) production by HVECs than SEB and SEC, suggesting this is the reason for TSST-1’s exclusive association with menstrual TSS. A mutant of TSST-1, K121A, caused TSS in a rabbit model when administered vaginally but not intravenously, emphasizing the importance of the local vaginal environment. Collectively, our data suggested that superantigens facilitate infections by disruption of mucosal barriers through their binding to CD40, with subsequent expression of chemokines. The chemokines facilitate TSS and possibly other epithelial conditions after attraction of the adaptive immune system to the local environment.
IMPORTANCE Menstrual toxic shock syndrome (TSS) is a serious infectious disease associated with vaginal colonization by Staphylococcus aureus producing the exotoxin TSS toxin 1 (TSST-1). We show that menstrual TSS occurs after TSST-1 interaction with an immune costimulatory molecule called CD40 on the surface of vaginal epithelial cells. Other related toxins, where the entire family is called the superantigen family, bind to CD40, but not with a high-enough apparent affinity to cause TSS; thus, TSST-1 is the only exotoxin superantigen associated. Once the epithelial cells become activated by TSST-1, they produce soluble molecules referred to as chemokines, which in turn facilitate TSST-1 activation of T lymphocytes and macrophages to cause the symptoms of TSS. Identification of small-molecule inhibitors of the interaction of TSST-1 with CD40 may be useful so that they may serve as additives to medical devices, such as tampons and menstrual cups, to reduce the incidence of menstrual TSS..
منع ارتباط البكتيريا مع CD40 قد يمنع العديد من الأمراض الفتاكة
تسبب كل من العنقوديات المذهبة والعقديات المقيحة إنتانات يبدأ معظمها في الجلد أو الأغشية المخاطية المغطية للتجاويف المختلفة في الجسم، حيث تفرز سموماً خاصة تدعى بالمستضدات الفائقة superantigens التي تثير رد فعل التهابي شديد وخطير من خلال تحفيز الخلايا المبطنة للمخاطية على إفراز مواد كيميائية تدعى شيموكينات chemokines، تجذب الشموكينات الخلايا المناعية وتؤدي الأخيرة إلى أذية مخاطية تسمح باختراق المستضدات الفائقة -وأحياناً البكتريا ذاتها- وإحداث إنتانات مهددة للحياة.
توصل باحثون في دراسة حديثة إلى أنّ التفاعل بين CD40 على سطح الخلايا الظهارية المهبلية البشرية والمستضدات الفائقة -ذيفان متلازمة الصدمة السميةTSST-1، والذيفان المعوي B وC للعقديات- يطلق إنتاج الشيموكينات من الخلايا البطانية، وقد أدت إزالة CD40 بواسطة التعديل الجيني بتقنية الكريسبر CRISPR إلى منع المستضدات الفائقة من إطلاق الشيموكينات، وبالعكس؛ فإن استعادة CD40 أعادت قدرتها على هذا الإطلاق.
يعمل الباحثون الآن على إيجاد آلية لمنع ارتباط CD40 مع المستضدات الفائقة وبالتالي منع الاستجابة المناعية وحدوث الأذية المخاطية التي تسمح باختراق البكتريا.
أجري البحث في: University of Iowa Health Care
نشر في: mBio
0 التعليقات:
إرسال تعليق