GARP Dampens Cancer Immunity by Sustaining Function and Accumulation of Regulatory T Cells in the Colon
Abstract
Activated regulatory T (Treg) cells express the surface receptor glycoprotein-A repetitions predominant (GARP), which binds and activates latent TGFβ. How GARP modulates Treg function in inflammation and cancer remains unclear. Here we demonstrate that loss of GARP in Treg cells leads to spontaneous inflammation with highly activated CD4+ and CD8+ T cells and development of enteritis. Treg cells lacking GARP were unable to suppress pathogenic T-cell responses in multiple models of inflammation, including T-cell transfer colitis. GARP−/− Treg cells were significantly reduced in the gut and exhibited a reduction in CD103 expression, a colon-specific migratory marker. In the colitis-associated colon cancer model, GARP on Treg cells dampened immune surveillance, and mice with GARP−/− Treg cells exhibited improved antitumor immunity. Thus, GARP empowers the functionality of Treg cells and their tissue-specific accumulation, highlighting the importance of cell surface TGFβ in Treg function and GARP as a potential therapeutic target for colorectal cancer therapy.
مستقبلات GARP تمثل هدفاً جديداً محتملاً للعلاج المناعي الموجه ضد سرطان الكولون
يعد سرطان الكولون السبب الثالث للوفيات السرطانية عند الرجال والنساء على حد سواء، ورغم تطوير الكثير من العلاجات لهذا السرطان؛ إلا أنّ احتمال البقيا لخمس سنوات لا يزال 12% فقط، كما أنّ العلاج المناعي بمثبطات نقاط التفتيش كأضداد PD-1 قد أعطى نتائج مخيبة للآمال لدى غالبية مرضى سرطان الكولون.
لذلك؛ بحث العلماء عن أهداف جديدة محتملة للعلاج المناعي كمستقبلات GARP على سطح الخلايا التائية المنظِّمة Treg، وقد لاحظ الباحثون أنّ تعطيل مستقبلات GARP قد أدى إلى تخفيض كل من التحمل المناعي، وهجرة خلايا Treg إلى الأمعاء، وتراجع تطور السرطان لدى نماذج الفئران، في مقابل زيادة هجرة الخلايا التائية الأخرى وارتشاحها ضمن الورم.
كما بيّن العلماء أن كلاً من المستقبلات GARP والعامل TGF-beta -الذي تفرزه الخلايا- ينظمان هجرة الخلايا Treg إلى الأمعاء، حيث يؤدي ارتباطهما إلى زيادة التعبيرعن CD103، وهو واسم نوعي لهجرة الخلايا Treg للكولون. وقد لاحظ الباحثون أن لدى مرضى أورام الكولون ذات العيارات العالية من TGF-beta تحمل مناعي أكبر، وهذا الأمر قد يفسر عدم استجابتها للعلاج بأضداد PD-1.
يأمل الباحثون أن تشكل مثبطات GARP أملاً جديداً لعلاج سرطان الكولون بعد أن أثبتت فعاليتها في التجارب ما قبل السريرية.
أجري البحث في: Medical University of South Carolina
نشر في: Cancer Research
0 التعليقات:
إرسال تعليق