Evolutionary Trajectories of IDHWTGlioblastomas Reveal a Common Path of Early Tumorigenesis Instigated Years ahead of Initial Diagnosis
Abstract
We studied how intratumoral genetic heterogeneity shapes tumor growth and therapy response for isocitrate dehydrogenase (IDH)-wild-type glioblastoma, a rapidly regrowing tumor. We inferred the evolutionary trajectories of matched pairs of primary and relapsed tumors based on deep whole-genome-sequencing data. This analysis suggests both a distant origin of de novoglioblastoma, up to 7 years before diagnosis, and a common path of early tumorigenesis, with one or more of chromosome 7 gain, 9p loss, or 10 loss, at tumor initiation. TERT promoter mutations often occurred later as a prerequisite for rapid growth. In contrast to this common early path, relapsed tumors acquired no stereotypical pattern of mutations and typically regrew from oligoclonal origins, suggesting sparse selective pressure by therapeutic measures.
ثلاثة تبدلات جينية مختلفة تدفع التطور المبكر للأورام الدبقية الخبيثة
تُعرف الأوام الدّبقيّة العصبيّة Glioblastomas بإنذارها السيء وصعوبة علاجها، إذ أنّ ارتشاحها ضمن أنسجة الدماغ السليمة يجعل من الصعب على الجراح استئصالها كاملة، كما أنّها تنكس بسرعة بعد الجراحة حتى مع العلاج الكيماوي والشعاعي.
في محلوة لمعرفة فيما إذا كانت طفرات معينة تتطور لتجعل من هذه الأورام معنّدة على العلاج الكيماوي الشعاعي؛ عمد باحثون لدراسة عيّنات من أورام دبقيّة عصبيّة تعود لـ 50 مريضاً، حيث قارنوا جينوم الأورام الأوليّة مع جينوم الأورام الناكسة، ومن ثمّ استخدموا نموذجاً حسابياً لمحاكاة تطور الورم بناء على معدلات الطفرات وتقدير عدد الخلايا الورمية.
توصل الباحثون إلى أنّ الورم الدبقي العصبي يتطور ببطء عبر فترة طويلة من الزمن قد تصل حتى سبع سنوات، وخلال المرحلة الباكرة من هذا التطور فإنّ جميع الأورام المدروسة أبدت تغيراً جينياً واحداً على الأقل من ثلاثة تغيرات مميزة هي (زيادة كروموسوم 7، وفقدان كروموسوم 9p و 10)، ولكن الأورام تبدأ بالتطور والزيادة السريعة بالحجم عندما تكتسب طفرة إضافية تنشط بشكل دائم أحد محضضات التيلوميراز وبالتالي التضاعف اللانهائي للخلية.
وعلى عكس الأورام الأوليّة؛ فإنّ الأورام الناكسة لم تشترك فيما بينها بأي طفرات مميزة، وهو ما يقترح بأنّ العلاجات الحالية لا تثير تطور أي سلالات فرعيّة مقاومة للورم، وينبه هذا إلى ضرورة إيجاد أشكال علاجيّة جديدة فعّالة.
أجري البحث في: German Cancer Research Center
نشر في: Cancer Cell
0 التعليقات:
إرسال تعليق