MT‐ATP6 mitochondrial disease variants: Phenotypic and biochemical features analysis in 218 published cases and cohort of 14 new cases
Abstract
Mitochondrial complex V (CV) generates cellular energy as adenosine triphosphate (ATP). Mitochondrial disease caused by the m.8993T>G pathogenic variant in the CV subunit gene MT‐ATP6 was among the first described human mitochondrial DNA diseases. Due to a lack of clinically available functional assays, validating the definitive pathogenicity of additional MT‐ATP6 variants remains challenging. We reviewed all reportedMT‐ATP6disease cases ( n = 218) to date, to assess for MT‐ATP6 variants, heteroplasmy levels, and inheritance correlation with clinical presentation and biochemical findings. We further describe the clinical and biochemical features of a new cohort of 14 kindreds with MT‐ATP6 variants of uncertain significance. Despite extensive overlap in the heteroplasmy levels of MT‐ATP6 variant carriers with and without a wide range of clinical symptoms, previously reported symptomatic subjects had significantly higher heteroplasmy load (p = 2.2 x 10‐16). Pathogenic MT‐ATP6 variants resulted in diverse biochemical features. The most common findings were reduced ATP synthesis rate, preserved ATP hydrolysis capacity, and abnormally increased mitochondrial membrane potential. However, no single biochemical feature was universally observed. Extensive heterogeneity exists among both clinical and biochemical features of distinct MT‐ATP6 variants. Improved mechanistic understanding and development of consistent biochemical diagnostic analyses are needed to permit accurate pathogenicity assessment of variants of uncertain significance in MT‐ATP6.
اكتشاف أكثر من 30 تغايراً في طفرة مرتبطة بالداء الميتوكوندري
تحتوي الميتكوندريا على 37 جيناً مُرمَّزاً ضمن الـ mtDNA، وتؤدي التغايرات المختلفة في هذه الجينات -إضافة إلى جينات الـ DNA - إلى الأمراض الميتوكوندرية التي تتميز بتباين واسع في التظاهرات المرضية، إضافةً إلى تأثيرها في العديد من الأعضاء.
وتُعد متلازمتَا ليه Leigh و NARP من الأمراض الميتوكوندرية، وتجمعهما طفرة تحدث في الجين المرمّزة لتحت الوحدة 6 الغشائية من ATP سينتاز (MT-ATP6) على DNA الميتوكوندريا. وبسبب الاختلافات الكبيرة في الأعراض والخصائص الكيميائية الحيوية لدى المرضى الذين يحملون هذه الطفرة؛ فقد كان من الصعب وضع استراتيجية تشخيصية وعلاجية لهم.
وقد راجع العلماء أكثر من 218 حالة للداء الميتوكوندري الناتج عن جينMT-ATP6 طافرة لمقارنة التغايرات الجينية مع الميزات السريرية والكيميائية الحيوية الخاصة بكل حالة، وتوصلوا إلى أنّه على الرغم من أن المرضى يملكون طفرة واحدة مشتركة؛ لكنّهم أُصيبوا بأمراض متغايرة من حيث سلْسَلْة التغايرات والأعراض السريرية التي قد تحدث. وتعرف العلماء على 34 تغايراً جينياً في الجينMT-ATP6 الطافرة في مرضى لم يشترك أي منهم في الخصائص الكيميائية الحيوية.
تشير هذه الدراسة إلى مدى التباين الذي من الممكن أن تتظاهر به طفرة MT-ATP6، وهو ما يستدعي إلى وجود حاجة لمزيد من الاختبارات التشخيصية، وخاصة في حال غياب التظاهرات الوصفية لمتلازمتَي ليه وNARP.
أجري البحث في Children's Hospital of Philadelphia
نشرفي مجلة Human Mutation
0 التعليقات:
إرسال تعليق